近两年，受COVID-19刺激，整个制药行业表现强劲，并取得迅猛发展。近日，FierceBiotech发布了2021年研发投入最多的十大制药企业名单。
从榜单来看，罗氏依然是研发投入最大的药企，其研发投入达161亿美元。这个数据有多恐怖，我们可以拉出恒瑞医药的研发投入与之做个简单的对比，2018年到2020年恒瑞医药的研发投入分别是26.70亿元、38.96亿元、49.89亿元，2021年恒瑞医药前三季度累计投入研发资金41.42亿元，占营业收入的比重达到20.5%。虽然研发占收入比重已与罗氏相当，但是从研发金额的绝对值来看恒瑞医药仍难望其项背。我们也应清楚地认识到我国的创新药与国外相比仅仅是刚刚起步，未来还有很大成长空间。
位居榜单前三的另外两家企业分别是强生和辉瑞，他们在新冠肺炎病毒疫苗、治疗药物上投入巨大，且得到了丰厚的回报。辉瑞在2021年研发投入增长 47%，达138 亿美元，而且今年很可能会有同样的增长幅度。相应地，辉瑞在2021 年的销售额达到813 亿美元，其中 370 亿美元来自 COVID-19 疫苗 Comirnaty。
表1 2021年全球研发投入TOP10制药企业（数据来源：FierceBiotech）
TOP 01罗氏
2021年研发投入161亿美元
罗氏已多次位列研发投入TOP榜榜首。
2021年，罗氏增加了对晚期肿瘤领域和神经科学项目的研发投入。根据罗氏最近公布的年报，有11个处于3期临床的项目，其中6款为潜在的癌症疗法，4款为神经科学领域的创新疗法。在这些疗法里，抗TIGIT抗体tiragolumab，选择性雌激素受体降解剂giredestrant、抗淀粉样蛋白β抗体 gantenerumab 和 BTK 抑制剂 fenebrutinib备受关注。
当然，罗氏在研发方面的投资也迎来了不错的回报。2021 年，罗氏在中国、欧洲和日本获得了六项 FDA 批准（其中一半是在肿瘤学领域）以及 27 项重要授权。2022年罗氏的Vabysmo又被FDA批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。
另外，罗氏还在诊断、数字项目、COVID-19、血液筛查及阿尔茨海默病方面也增加了部分投入。
TOP 02强生
2021年研发投入147亿美元
强生今年的排名上升了一位。尽管与2020年相比，强生的研发支出增加了21%，但是由于COVID-19 疫苗和公司的其他产品销售收入增加，强生的研发投入占收入的比例仅增加了一个百分点。
强生有望推出另一款疫苗，其呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗2期临床试验显示，在预防 65 岁及以上成年人与 RSV 相关的下呼吸道疾病方面有效性达到80%。
除疫苗之外，强生也布局了肿瘤相关的治疗项目。2021 年 12 月，杨森向 FDA 提交了一份针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的现成 T 细胞疗法的申请。今年3月，杨森与传奇生物联合开发的BCMA CAR-T疗法Carvykti（cilta-cel）已获得FDA的批准。
但也并非一帆风顺，强生在bermekimab 的研发的过程中就经历了不小的坎坷。2019年强生从XBiotech收购了该药物，用于治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎，但是针对前一个适应症的研究已停止，使公司损失超过6亿美元。
TOP 03辉瑞
2021年研发投入138亿美元
2021年辉瑞的新冠相关产品销售总额达到368.57亿美元，占公司全年营收 45.34%，且在全球新冠相关产品销售中分得最大份额（42.87%），其中mRNA 新冠疫苗销售额达367.81亿美元，成为 2021 年度销售额最大的产品。受益于新冠疫苗Comirnaty和新冠口服药物Paxlovid，2022年辉瑞可以预见仍然是最大的赢家。
在其他领域，辉瑞正在通过收购扩大其管线，公司优先考虑已经进入临床后期的项目，以便可以迅速将这些产品推向市场获取利润。辉瑞还在研究用于癌症治疗的下一代 CDK 抑制剂，旨在克服乳腺癌治疗的耐药性问题。目前辉瑞已经开展了四项针对不同阶段乳腺癌的项目，其中三个是新分子，还有一个是Ibrance 与ARV-471 的药物组合。另外辉瑞与Valneva公司正在合作开发一种莱姆病疫苗，该疫苗的中期数据也非常的乐观。
TOP 04默沙东
2021年研发投入122亿美元
2021年的最后几天默沙东的新冠口服药物molnupiravir获得FDA 紧急授权，默沙东预计该药物今年的销售额将在50亿至60亿美元之间，这大约是该公司2021年研发投入的一半。
另外，默沙东的重磅抗肿瘤药物Keytruda，独占了 PD-1/PD-L1 类药物市场半壁江山，2021年销售收入 171.86 亿美元，实现了18%的强劲增长。目前获批适应症已超过 40 项，广泛覆盖多癌种的一线、二线及后线疗法等，且仍在持续拓展应用范围。
但默沙东在治疗HIV药物的研发路上遭遇了许多挫折。去年11月，默沙东暂停了 MK-8507 的开发，三周之后默沙东又停止了islatravir 的两项 3 期临床试验的注册。更加糟糕的是，默沙东和吉利德暂停了lenacapavir+islatravir每周一次口服方案的2期临床试验。2022年默沙东似乎也不太顺利，尽管gefapixant在日本获批用于治疗慢性咳嗽，但是在FDA遭到了否决。
TOP 05百时美施贵宝
2021年研发投入113亿美元
相较于2020年，百时美施贵宝在研发投入榜单上的排名下降了一位，但是该公司2021年在研发上取得两项重大进展。FDA于 2021 年 2 月批准Breyanzi 用于某些类型的大 B 细胞淋巴瘤。一个月后FDA批准了Abecma用于已接受至少四线治疗的多发性骨髓瘤患。
与一些拥有 COVID-19 抗体和疫苗的大型制药公司相比，百时美施贵宝尚未获得 SARS-CoV-2 相关项目的批准。肿瘤业务仍然是百时美施贵宝收入的支柱，自 2019 年底收购新基后，Revlimid （来那度胺）、Opdivo（纳武利尤单抗）、Pomalyst（泊马度胺）成为 BMS 抗肿瘤药业务三大支柱，总计销售额超过 236 亿美元，占据 BMS 肿瘤相关业务总营收的78.4%。
目前BMS 正在细胞疗法方面加倍投入，两款 CAR-T 产品 Breyanzi（anti-CD19 CAR-T）和 Abecma（anti-BCMA CAR-T）分别实现营收 0.87 亿、1.64 亿美元，或将成为公司新的增长引擎。
TOP 06阿斯利康
2021年研发投入97亿美元
阿斯利康2021年研发投入排名第六，在去年跌出榜单前十之后，阿斯利康将其研发投入增加了62%。这些投入主要集中在 COVID-19药物开发和晚期肿瘤临床试验。
2021年，阿斯利康的COVID-19疫苗Vaxzevria和抗SARS-CoV-2抗体组合Evusheld，取得了40亿美元的销售收入。阿斯利康还布局了一系列新分子的后期研究，包括选择性雌激素受体降解剂camizestrant、检查点抑制剂 Imfinzi 和抗体药物偶联药物Enhertu和datopotamab deruxtecan。目前，阿斯利康研发管线中的 3 期肿瘤学试验数量多达 17 项，高于一年前的 13 项。
TOP 07诺华
2021年研发投入90亿美元
诺华抗肿瘤药种类繁多，但尚无重磅拳头产品。经典产品呈稳定增长趋势，2021 年销售额前三的品种为 Taslgna（尼洛替尼），营收 20.60 亿美元；Tafinlar+mekinist（达拉菲尼+曲美替尼）销售额为 16.93 亿美元；Jakavi（磷酸芦可替尼）营收 15.95亿美元。
目前诺华正在开发一种一次性基因疗法 GT005，用于治疗地理萎缩，目前已经进行了三项临床试验，包括两项2期试验。
诺华在去年以8亿美元的预付款收购了Gyroscope Therapeutics，还与中国生物技术公司百济神州合作，获得TIGIT蛋白抑制剂项目的授权，目前处于肺癌的3期临床。去年12月份，与比利时大型制药公司UCB合作，共同开发和商业化 UCB 的帕金森氏症候选药物，该药物目前处于临床2期。
TOP 08葛兰素史克
2021年研发投入72亿美元
葛兰素史克在2021年有两个新药获批，分别是PD-1药物Jemperli（适用于治疗患有错配修复缺陷 (dMMR) 复发或晚期子宫内膜癌的成年患者）和HIV治疗药物Cabenuva。Cabenuva是全球首个获批的长效、可注射HIV治疗方案。
但是，在 COVID-19疫苗的竞争中，葛兰素史克落后于辉瑞和强生公司。作为世界上做大的疫苗制造商之一，葛兰素史克开发的新冠疫苗直到2022年才达到关键里程碑。在2022年2月23日披露的3期临床试验显示与赛诺菲合作的COVID-19 疫苗omicron的保护效率达到58%，目前正在与美国和欧洲的监管机构进行沟通。
TOP 09艾伯维
2021年研发投入71亿美元
艾伯维和去年一样保持在第九的位置，而且其研发支出占总收入的比例在榜单中最少，仅为12%。
2021年艾伯维进行了多项合作与并购。其中收购TeneoOne使艾伯维进入了治疗多发性骨髓瘤的赛道，获得BCMA/CD3 的双特异性抗体TNB-383B，该药物中期结果取得79%的客观缓解率 (ORR) ，以及 29% 的完全缓解 (CR)。
与Regenxbio 合作是艾伯维另一项关键交易，该公司专注于一次性基因治疗慢性视网膜疾病，包括糖尿病视网膜病变和黄斑变性。此外艾伯维还扩大了与 Calico的合作，开发治疗老年疾病的疗法，如神经退行性疾病和癌症。
TOP 10礼来公司
2021年研发投入70亿美元
目前礼来有两款重磅潜力药物，分别是donanemab（针对阿尔兹海默症）和tirzepatide（针对2型糖尿病）。
Donanemab是靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体，已在2期临床试验中达到主要终点。除了donanemab，礼来还在开发solanezumab用于治疗阿尔兹海默症，但是该药进展缓慢，前景尚不确定。
礼来新一代非共价BTK抑制剂pirtobrutinib也展现了不错的前景，目前正在进行多项临床研究。在免疫学方面，礼来正在准备向FDA 提交mirikizumab治疗溃疡性结肠炎的申请。
结语
2021年除默沙东、诺华和艾伯维研发投入较2020年相比有略微的下降之外，其余顶级药企的研发投入均有所增长，其中阿斯利康研发投入增长率最高，为62%，辉瑞的研发投入也猛增了47%。TOP 10药企累积研发投入达到1081亿美元，与去年相比增长121亿美元，这些研究主要集中在新冠疫苗和药物、肿瘤药物、阿尔兹海默症、自身免疫性疾病等领域。
2021年的榜单与去年最大的不同可能就是阿斯利康取代赛诺菲重返榜单前十。这种榜单名单的变化也反映了医药研发竞争的激烈，即使头部公司也可能面临被超越的危险。新冠大流行造就了辉瑞 mRNA 新冠疫苗上市一年就成为2021年度“药王”的奇迹，可见新药研发一直是高投入、高风险、高收益并存在的行业。
参考来源：
https://www.fiercebiotech.com/special-reports/top-10-pharma-rd-budgets-2021
