2022年是中国医药创新国际化的大年。
随着信达生物信迪利单抗、君实生物特瑞普利单抗陆续折戟，去年9月百济神州向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的PD-1抗体百泽安（替雷利珠单抗注射液）上市申请结果，备受行业关注。
就在刚刚跨过PDUFA日期2022年7月12日之际，7月14日晚间，百济神州发布公告，披露替雷利珠单抗注射液的申报进展。
公告显示，美国FDA因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长替雷利珠单抗针对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的二线（2L）治疗的新药上市许可申请的审评时间，直至现场核查完成。
国产创新药出海道路曲折。前有百济神州BTK抑制剂泽布替尼胶囊敲开美国FDA大门，取得中国小分子创新药美国获批“零的突破”，并陆续在世界市场50个国家和地区获批上市；后有大分子抗体药物信达生物、君实生物等企业闯关冲刺，却没能取得预期的成果；再有细胞治疗CAR-T产品传奇生物一举夺魁。中国创新创新药国际化前景依然令人振奋。
近期，君实生物已经向美国FDA重新提交了特瑞普利单抗上市申请，百济神州替雷利珠单抗后续的审评进展同样值得期待；虽然信达生物信迪利单抗在非小细胞肺癌一线治疗方面遭遇坎坷，但是后续的适应症拓展值得深耕。
谁能够在PD-1药物海外上市拔得头筹，依然充满悬念。
01、ESCC一线治疗竞争？替雷利珠单抗直面考验
近年来，中国创新药出海动作不断，其中既包括正在转型的大药企如恒瑞医药等，也包括医药新星Biotech企业如百济神州等。蓄力闯关美国市场，不仅意味着“出海”光环，背后更意味着巨大的全球潜力市场：拿下FDA入场券，就约等于拿到了通往全球药品销售的“门票”。
替雷利珠单抗是百济神州继泽布替尼之后，最受关注的自主研发创新药，也是公司第二款冲刺美国上市的中国新药。
本次遭遇审评延期的适应症ESCC，是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一食管癌的两种亚型之一，属于世界范围内食管癌最常见的亚型，占全球食管癌的85%以上，占美国食管癌病例的30%。在美国，每年食管癌的确诊人数超过18400人。
由于许多患者确诊时已处于疾病晚期，ESCC总体的预后较差，治疗极具挑战性，存在迫切的未被满足的医疗需求，临床用药场景较为明确。
就在美国FDA宣布审评延期的半个月前，百济神州与诺华宣布PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ESCC的全球三期临床RATIonALE 306获得成功；相比于化疗将mOS从10.6个月延长到17.2个月，延长6.6个月，降低死亡风险34%（HR=0.66）。仅从数值结果来看，可以说是目前PD-1一线治疗ESCC的亮眼数据。
翻阅以往细分领域的临床研究结果，默沙东K药、百时美施贵宝O药分别延长了2.6个月、2.5个月。在国产PD-1中，恒瑞医药卡瑞利珠、信达生物信迪利单抗、君实生物特瑞普利单抗分别将mOS延长了3.3个月、4.2个月、6.0个月。虽然相关研究没有“头对头”直接对比，但数据结果依然是医学界和产业界关注的焦点。
业内人士分析，替雷利珠单抗在一线治疗ESCC获得的临床数据，将可能给此次美国审批增加更多确定性。“国产PD-1产品的国内市场价格竞争胶着，国内医保支付大门打开，各大企业通过扩展适应症，持续扩大竞争战场，出海成为打破‘内卷’的重要选择；产品如果能够在美国获批，这将意味着获得高端市场的商业化竞争机会。”
与此同时，国际化产品的全球商业化挑战，这将是每一款“出海”产品必须面对的考验。以泽布替尼为例，作为百济神州第一个自主研发的，也是国内第一款把国产创新抗癌药送到美国市场上的产品，美国市场是最核心的销售地区，自2019年11月获FDA批准，2年内销售额虽然持续放量增长，但是商业化表现也只是差强人意。
2020年在美销售额为4170万美元，2021年在美销售额为1.16亿美元（全球2.18亿美元），2022年一季度在美销售额为6405万美元（全球销售额为9850万美元）。与同为BTK抑制剂的伊布替尼相比，虽然，同类竞品市场争夺激烈，依布替尼增速有所放缓，但全球销售额依然超过97亿美元。
不论是泽布替尼，还是替雷利珠单抗，亦或是未来的信迪利单抗和特瑞普利单抗，PD-1登录全球市场，从研发到成功上市只是创新药生命周期的“万里长征第一步”，一个产品能否最终成为“全球重磅”，核心标准还是要看商业化成绩。
显然，无论是“出海”创新药，还是在国内布局创新药，任何一个相对成熟的治疗领域，头部空间都是有限的。取得竞争优势的核心关键始终在于能否体现产品的创新性，满足未被满足的临床需求、提高药物可及性、改进工艺、适应症选择、提高安全性疗效性等多个维度，都可以通过高价值创新打破“内卷”。
02、“出海”道阻且长 须对目标市场充分考量
百济神州正在面对的全球商业化考验，对于国内大多想要实现创新药出海的药企来说还为时尚早，顺利实现产品“出海”依然是迫切需要解决的主要问题。
在药品集采、医保控费等多重政策叠加影响下，出海正成为中国医药企业寻求估值溢价的关键破局路径，但道路充满泥泞：
2021年12月，万春药业普那布林美国上市申请遇挫，FDA指出普那布林提供的注册试验结果不足以证明其获益，需要进行额外的对照试验提供支持CIN适应症的实质性证据。
2022年2月，FDA未批准信达生物与礼来共同开发的信迪利单抗关于治疗一线非鳞非小细胞肺癌的新药上市申请。FDA强调ORIENT-11并不具有对美国人群和美国医疗实践的普遍适用性，包括ORIENT-11的临床试验方案采用化疗而非免疫治疗，未包含OS数据；试验没有反映美国境内的不同种族群体等。
2022年5月，和黄医药发布公告称FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为，当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。
2022年5月，君实生物收到FDA关于去年3月国产PD-1特瑞普利单抗上市申请的完整回复信，要求进行一项质控流程变更。君实生物首次出海因此受阻。7月6日，FDA受理了君实生物重新提交的PD-1单抗特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂的BLA。
2022年7月，传奇生物通知FDA，基于其一款与LB1901表达相同CAR蛋白的类似CAR-T候选产品在一项研究者发起的临床研究中未显示出明显的临床获益，终止其针对CAR-T新药LB1901的新药临床试验申请（IND）的1期临床试验。美国FDA曾因该产品仅有的一名接受注射的参与者出现了细胞计数低的情况，通知传奇生物该项临床暂停，并将于3月11日前提供正式的临床暂停函。
国产创新药在美上市遇到的障碍其实非常相似。这些受挫案例也清晰表达了美国FDA的立场：要求临床试验及数据能充分代表美国的医疗实践和患者人群。
事实上，从已经公开的信息可以看出，美国FDA一直非常关注药物的创新性，在创新疗法和创新药物方面的审评审批一直都是全球医药创新的“风向标”。2021年，FDA药物评价与研究中心（CDER）共批准了50个创新药，最近五年，每年CDER批准的创新药数量均维持在50个左右的高水平；此外，近年创新药借助FDA加速通道审批程序获得批准上市的比例大幅增加，2021年3/4获批新药使用了两种或更多的加速通道审批程序。
专家表示，对于美国FDA而言，监管部门审评一款海外产品，关心的也是药品本身的临床数据能否反映真实的临床用药情况，包括医疗实践、患者人群以及疾病特征等。“从美国FDA已经发布的政策、规划，以及每年获批的创新药品情况，可以明显感受到，美国FDA对于能够满足未被满足临床需求的严重疾病或罕见病药物，具有疗法突破和创新技术的药物，前沿制造技术的药物，都是非常支持和鼓励的，这也意味着中国创新药‘出海’需要更多聚焦临床亟需和前沿创新。”
在万春医药的普那布林、信达生物的信迪利单抗、和黄医药的索凡替尼、君实生物的特瑞普利单抗等国产创新药产品接连闯关FDA受挫后，百济神州依然保留着悬念。
据了解，百济神州RATIonALE 306试验的649例患者来自亚太、欧洲和北美的162家研究中心，其中57%来自中国，25%来自欧美，18%来自日韩等其他国家和地区。此外，研究者团队充分考虑亚洲和欧美地区专家在食管癌治疗临床实践中的差异，RATIonALE 306研究的化疗方案选择也更具有包容性。
业内人士认为，针对中国患者人群和境外患者人群的不同，要积极同步开展临床试验，如以国际多中心临床研究的方式，在相同临床试验设计和实施条件下，对不同患者人群同步开展人体PK、PD、有效性和安全性等系统临床试验。
中国药企想要在出海之路上非一帆风顺，甚至在商业化上占有优势，充分认识国际研发和我国的异同或许就是关键因素之一，一方面尊重目标国家当地市场的监管原则，对其市场注册监管、商业及竞争、准入、投资及税收环境等有全面深入的理解；另一方面，真正对目标市场的患者群体进行全盘分析。
