4月15日，百奥泰宣布BAT8009获批临床，BAT8009是一款靶向B7-H3的ADC药物。3月9日，百奥泰发布公告，旗下另一款ADC药物——BAT8006获批临床，BAT8006是一款靶向FRα的ADC药物。
FRα和B7-H3 ADC药物的再启航，标志着百奥泰再战ADC赛道。当然，B7-H3和FRα作为新兴靶点亦意味着可参考的资料相对有限，风险与收益并存。
01
B7-H3靶点简介
T细胞的活化依赖两个信号，包括第一信号和第二信号。第一信号是指抗原呈递细胞（APC）上的抗原肽-MHC分子复合物与T细胞受体TCR特异性识别，即T细胞对抗原的识别；第二信号是指T细胞与抗原呈递细胞表面存在的许多配对协同刺激分子间相互作用产生的协同刺激信号，即共刺激分子（Costimulation）。
一般认为，B7与细胞（主要是T细胞）的受体结合，作为第二信号，发挥作用。如抗原呈递细胞（APC）表面的B7-1或B7-2与T细胞表面的CD28结合，促进T细胞增殖、分泌、上调抗凋亡基因；而与CTLA-4结合，则抑制T细胞的进一步活化，有利于肿瘤细胞的逃逸。尽管B7-1可以与CD28和CTLA-4结合，但与CTLA-4的结合亲和力是CD28的20倍以上。
图：T细胞活化通路
数据来源：Cancer Discovery
B7家族成员广泛表达于非淋巴组织，不同的B7分子在调节免疫细胞反应时产生正负不同的共刺激信号。目前已经发现10余种B7蛋白分子，其中研究较多的包括B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1(PD-L1)、B7-H2（ICOSL）等。正是因为部分B7蛋白的作用，使T细胞功能受到抑制，导致肿瘤的免疫逃逸。因此，通过阻断B7与其配体的结合，有望提升肿瘤治疗的疗效。如近年来大红大紫的PD-(L)1抑制剂与CTLA-4抑制剂在临床中已得到确切验证，在多种肿瘤中展现出良好的治疗作用。
表：常见的B7家族成员
B7-H3又名CD276，是B7家族重要的免疫检查点分子。B7-H3主要表达于纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞等非免疫细胞表面，以及激活的APC、NK细胞表面，研究表明，B7-H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤表面过表达，与肿瘤的生长、转移、复发和预后不良密切相关。人类B7-H3的受体尚未被发现，在小鼠模型中，一个在髓样细胞受体家族中表达的触发受体TLT-2被认为是小鼠B7-H3的潜在受体。
图：B7家族示意图
目前，B7-H3的确切机制仍不清楚，但被认为参与了共刺激和共抑制途径。一方面，早期研究认为B7-H3是共刺激受体，促进CD4+和CD8+T细胞的增殖，刺激干扰素γ（IFN-γ）的生成；另一方面，近年来越来越多的研究表明B7-H3为共抑制受体，通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。目前，针对B7-H3靶点的药物开发主要为B7-H3抑制剂，通过对B7-H3的特异性阻断实现抗肿瘤作用。
图：B7-H3介导的信号通路
数据来源：《Int J Biol Sci》
02
靶向B7-H3药物在研现状
尽管B7-H3分子机制尚不明确，但作为一种潜在的免疫检查点分子，其肿瘤免疫治疗前景备受关注。目前，针对B7-H3靶点的开发涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T等药物。
（1）单抗
MGA271（enoblituzumab）是MacroGenics公司研发的一款人源化B7-H3单抗，目前处于临床Ⅱ期。MGA271基于MacroGenics的Fc优化平台研发，其抗原结合片段对B7-H3具有高亲和力，通过ADCC发挥抗肿瘤作用。Fc优化技术能增强与激活性CD16A FcγR的亲和力，并能降低与抑制性FcγR CD32B亲和力，强化诸如ADCC等效应功能。
在一项Ⅰ期研究(NCT01391143)中，enoblituzumab可耐受剂量高达15mg/kg，被证实具有良好的安全性，没有导致研究中止的药物相关不良反应(TRAE)。
enoblituzumab与PD-1抑制剂联用前景良好。在2018 SITC上，MacroGenics公布了Enoblituzumab联合帕博利珠单抗的临床数据。Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明（NCT02475213)，与单独使用抗PD-1阻断的方法相比，enoblituzumab和帕博利珠单抗联用组总缓解率几乎翻倍。针对头颈部鳞癌（SCCHN），联用组实现33.3%的客观缓解率，针对非小细胞肺癌，联用组实现35.7%的客观缓解率。安全性方面，27.1%的患者(N = 133)经历了3级或以上的AE，6.8%的患者因AE退出，1名患者因肺炎不良事件死亡。总的来说，联合疗法与PD-1抑制剂单药疗法的TRAE相当。
图：enoblituzumab与PD-1抑制剂联用总缓解率翻倍
数据来源：MacroGenics
除了与PD-1单抗联用外，MGA271与伊匹木单抗（CTLA-4）、以及PD-1和LAG-3双特异性抗体（tebotelimab）联合疗法(NCT04634825)的临床试验正在进行中。
2019年7月，天境生物与MacroGenics签署协议，共同开发和商业化enoblituzumab，天境生物将在大中华区主导enoblituzumab的临床开发及销售，并参与MacroGenics主导的全球临床研发。MacroGenics将获得1500万美元的首付款，同时将有可能获得不高于1.35亿美元的潜在开发和注册里程碑付款。
图：Enoblituzumab示意图
数据来源：MacroGenics
（2）ADC药物
DS-7300是第一三共研发的一款靶向B7-H3的ADC药物，目前处于临床Ⅰ期。DS-7300同样基于第一三共专利的ADC平台——DXd-ADC研发。DS-7300包括三个部分，一是靶向B7-H3的IgG1单抗，二是四肽可裂解linker，三是DNA拓扑异构酶抑制剂DXd，DAR=4。
在2021 ESMO上，第一三共公布了DS-7300的Ⅰ期早期数据，在70例晚期肿瘤患者中，客观缓解率达21.42%，包括10例部分缓解的患者和5例待确认部分缓解患者，另外32例患者报告了疾病稳定（SD=45.71%）。安全性方面，未观察到剂量限制性毒性，31.4%患者出现3级及以上TRAE，最常见的为贫血和淋巴细胞计数下降。
图：DS-7300示意图
数据来源：第一三共
MGC018是MacroGenics在研的一款靶向B7-H3 ADC药物，由抗B7-H3人源化IgG1单抗经可裂解的linker偶联Duocarmycin（DUBA）形成，平均DAR为2.7。DUBA是一种DNA烷化剂，靶向DNA小沟，可引起DNA双链断裂。
在2021 ESMO上，MacroGenics公布了MGC018治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验（cohort expansion，NCT03729596），试验纳入86名患者，包括40名前列腺癌、21名非小细胞肺癌、16名三阴乳腺癌和9名黑色素瘤患者。试验共37名患者退出，包括25名疾病进展（PD），6名患者因AE退出，1名因为医生意见退出，1名患者因死亡退出。安全性方面，43名患者出现3级及以上TRAE（50%），常见的严重TRAE包括中性粒细胞减少（22.1%）和血小板减少（7%）。疗效方面，在32名可评估患者中，客观缓解率达25%（8/32），均为部分缓解，包括4名前列腺癌患者和4名非小细胞肺癌患者。总的来说，MGC018在前列腺癌和非小细胞肺癌中具有良好的治疗前景，但安全性值得进一步探索，目前，MacroGenics正在进一步优化MGC018的起始剂量。
图：MGC017示意图
数据来源：MacroGenics
聚焦国内，百奥泰的BAT8009是一款B7-H3 ADC药物，于2020年4月15日获批临床，该药物是由重组人源化抗B7-H3抗体与DNA拓扑异构酶抑制剂通过可裂解连接子偶联而成，具有旁观者效应。
（3）双抗药物
Orlotamab（MGD009）是由MacroGenics研发的一款人源化、双特异性的DART分子，可同时识别CD3和B7-H3，通过T细胞的重定位杀死B7-H3表达的肿瘤细胞。DART技术为MacroGenics公司的专利技术，是一种由两条多肽链结合形成的异源二聚体抗体，首先使用linker分别将一个抗体可变区的VL、VH和另一个抗体可变区的VL、VH序列连接形成scFv，之后共表达两个scFv片段，利用抗体VH和VL结构域链间相互作用形成双特异片段。与BiTE平台相比，DART平台拥有更好的结构和生物学特性，包括更好的稳定性和T细胞对恶性细胞的细胞毒性作用的更佳重定向。
2018年，Orlotamab因肝脏不良事件被FDA部分暂停（Partial clinical hold），后于2019年1月宣布移除暂停。近年来，公司未披露Orlotamab的临床进展，值得一提的是，在公司的研发管线中已无Orlotamab的身影，可能与肝毒性不良事件有关。
图：DART双抗分子示意图
数据来源：MacroGenics
（4）CAR-T细胞疗法
TAA06注射液是博生吉医药科技有限公司研发的一款靶向B7-H3 CAR-T细胞疗法。2022年3月21日，博生吉医药科技有限公司宣布TAA06注射液获FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗神经母细胞瘤。此外，斯坦福大学、哈佛大学的科学家在小鼠模型中进行了B7-H3 CAR-T细胞的治疗，观察到B7-H3 CAR-T可明显抑制小鼠肿瘤的生长，延长了小鼠的生存期。
03
小结
尽管B7-H3分子机制尚不明确，但作为一种潜在的免疫检查点分子，其肿瘤免疫治疗前景备受关注。MacroGenics公司深耕于B7-H3靶点，在研药物涉及单抗、双抗和ADC，双抗产品因肝毒性问题，临床试验曾遭到FDA暂停，目前在公司研发管线中难觅踪迹。单抗产品enoblituzumab与PD-1抑制剂联用前景良好，在头颈部鳞癌和非小细胞肺癌中客观缓解率实现翻倍。全球ADC领军企业第一三共亦十分青睐这一靶点，DS-7300沿用了Trop2 ADC产品DS-1062的设计。聚焦国内，天境生物License in enoblituzumab；百奥泰再战B7-H3 ADC；博生吉靶向B7-H3的CAR-T细胞疗法获FDA孤儿药资格认定。总的来说，B7-H3靶点整体呈现百花齐放的局面，谁将脱颖而出，让我们拭目以待。
