今年2月11日，国家医保局副局长陈金甫在深化药品和高值医用耗材集中带量采购改革进展国务院政策例行吹风会上表示，今年将按照“一品一策”的原则对群众反映多、价格调整空间大的耗材品种开展高值医用耗材集中带量采购，重点为骨科耗材、药物球囊、种植牙等耗材品种，国家层面将开展脊柱类医用耗材集采。随后在2月17日，上海阳光医药采购网发布了《关于开展第七批国家组织药品集中采购相关药品信息填报工作的通知》，意味着第七批国家集采正式“官宣”。中国医疗保险特与中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心执行副主任、药品监管科学研究院执行院长邵蓉展开对话，就社会关心的集采药耗的质量与供应保障问题进行访谈。访谈实录将分为“质量保障”与“供应保障”两部分，连续发表于“中国医疗保险”微信公众号中，欢迎持续关注。今日发表第一部分：
一、药品质量保障
中国医疗保险：国家要求各地药品监管部门要将中选品种纳入重点监管范围，加强监督检查，各地具体都是怎样做的？如果发现潜在的风险或隐患是如何处理的？
邵蓉：为加强中选品种质量监管，各省通过省办公厅发文或省医疗保障局、省药品监督管理局、省卫生健康委员会等部门联合发文或省药品监督管理局单独发文等方式，明确对中选药品开展全环节、全品种、全覆盖抽检。具体措施包括强调落实中选药品持有人的主体责任、切实加强生产环节监督检查、扎实做好流通使用环节监督检查、加强中选药品抽检和不良反应监测、督促企业开展追溯体系建设、依法查处违法行为等。如，北京市2021年4月发布《北京市药品监督管理局关于印发北京市国家集中带量采购中选药品质量监管工作实施方案的通知》，成立北京市药监局国家集中带量采购中选药品质量监管工作小组，对北京市涉及的药品生产企业及其中选品种实施全覆盖飞行检查和抽样检验，重点检查药品生产质量管理规范执行情况、按照核准处方工艺组织生产情况、记录与数据管理要求落实情况、风险隐患排查情况、药品追溯体系建设落实情况等；对北京市中选品种的配送企业实施100%全覆盖检查，重点开展购销渠道合法性、储运条件合规性以及配送能力检查；对医疗机构使用集采中选药品开展监督检查，重点加强社区卫生服务中心（站）的监管，规范药品采购行为，要求医疗机构严格执行药品进货查验制度，做到“货、账、票、款、证”一致。
针对监督检查中发现的问题，各省均要求严格督促药品上市许可持有人、生产企业、配送企业及时整改，保证持续合规；针对不良反应监测中发现的异常风险信号、聚集性信号，要及时上报和组织调查，必要时采取有效控制措施。针对监督检查中发现违反《药品管理法》及有关药品生产、经营质量管理规范的，依法严厉查处违法违规行为，依法落实行政处罚到人各项要求；对存在质量安全隐患的中选药品，及时采取有效措施控制风险，保障安全；涉嫌犯罪的依法移送公安机关。
中国医疗保险：虽然国家集采中的仿制药大都通过了一致性评价，但质疑仿制药质量和疗效的声音仍然时有出现，对此您如何看待？
邵蓉：根据WHO界定，仿制药是在创新药专利权或者其他独占权到期后生产上市的一种医药产品，通常用来于原创新药互换使用。FDA认为仿制药是在剂型、安全性、规格、给药途径、质量、性能特征及适应症等方面与已上市品牌药相同的药品。
关于仿制药与原研药的等效，有三个概念：PE（Pharmaceutical equivalence，药学等效性)、BE（Bioequivalence，生物等效性）和TE （Therapeutic equivalence，治疗等效性)。PE指药品包含等量的相同活性成分、剂型、给药途径相同、具有相同的规格或者浓度、符合药典或者其他适用标准，但是可能在形状、刻痕、释放机制、包装、辅料（包括颜色、矫味剂、防腐剂）、有效期、特定限度、标签、说明书等方面不一样;BE指在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法优选药代动力学研究，通常采用药代动力学终点指标Cmax（达峰浓度）和AUC（曲线下面积）进行评价，要求受试制剂与参比制剂比值90％置信区间水平落在80％-125％范围内，现实中不乏有人据此误解原研药为100分，仿制药只有80分，这是认知上的错误；TE指药学等效的两个药品按照说明书规定给药后产生相同的临床效果和安全性。美国FDA认为符合如下条件的两个药品具有治疗等效：①经证实安全有效；②具有药学等效性（PE）；③具有生物等效性（BE）；④说明书内容详细充分；⑤生产条件符合GMP标准，也即PE+BE=TE。
“药学等效+生物等效即视为治疗等效”是国际惯例，用通过一致性评价的仿制药替代原研药也是国际通行做法。但是特别需要强调的是，仿制药一致性评价是一项技术性工作，而仿制药替代、仿制药促进使用是一项与各国医药产业国情密切结合的药品费用控制措施。仿制药替代是一项系统性工程，需要遵循一定的规则。比如在医生被信赖的前提下，由医生根据临床需要来决定用药、谨慎替代，药师则享有仿制药替代的裁量权，患者享有仿制药替代的知情权和选择权。在仿制药替代过程中，一方面需要监管部门出台经济激励措施，鼓励、引导各方主动进行仿制药替代。另一方面，还需要保证仿制药的质量和疗效、加强各方对仿制药的认知教育。在美国，仿制药处方量占比达到80%以上，但各界对部分品种的仿制药替代也存在争议。面对各方的争议与质疑，一方面FDA表示所有橘皮书中列为生物等效的药品在临床中均预期可产生同样的效果，FDA致力于为各界提供基于证据、科学审评的生物等效性评价结果；另一方面，FDA也不断深入开展仿制药上市后等效性监测，并通过多种数据分析方法，包括文献研究、meta分析、被动监测评估、主动监测评估、对患者、药师、医生开展调查等，评估仿制药在特殊人群中的可替代性效果。
可以看出，仿制药替代是一项系统性工程，针对特殊品种、特殊人群的替代不可避免存在争议。目前我国仿制药一致性评价正在进行中，药监部门加强对过评品种的监管；卫生健康管理部门遴选部分过评品种开展临床综合评价，以真实世界证据证明过评品种与原研药的治疗等效性；医保部门出台医保支付标准、结余留用等经济激励措施引导各方选择及集采中标品种（大多是过评仿制药），除此之外还应当加强公众对过评仿制药的认知，引导其主动选择、主动接受过评仿制药。对于药品上市许可持有人来说，通过仿制药一致性评价并不是万事大吉，应当持续关注过评药品上市后的真实世界中临床质量和疗效，切实保障用药者权益。
中国医疗保险：胰岛素国家集采已经启动，从质量保障的角度，您认为胰岛素集采相比于化药集采在监管上需要更多考虑哪些方面？
邵蓉：2021年9月，国家组织药品联合采购办公室（以下简称“联采办”）启动胰岛素专项带量采购工作。根据前期摸底和企业反馈情况，共计10家企业的81个产品入选。2021年11月5日，联采办正式发布《全国药品集中采购文件（胰岛素专项）》，于11月30日公布中选结果，将于2022年5月实施。胰岛素专项集采中，针对胰岛素产品特点，允许医疗机构按照通用名（各厂牌）报量、根据治疗目的和作用机制跨通用名分类、根据产能设置采购量上限等规则优化，在促进同类品种充分竞争的同时，充分考虑了临床选择和供应保障稳定性，有助于减少临床替代和断供风险。
相对于化药而言，胰岛素类药品具有一定特殊性，如分子量大、生产工艺复杂且技术壁垒较高、不同胰岛素产品用法用量差异较大、原辅包供应依赖进口等。基于这些原因，国家集采在降低胰岛素类药品价格的同时，对其质量会给予更高的关注。对于胰岛素集采协议执行准备期及执行过程中质量保障的监管可以从以下几方面进行考虑：
在生产方面，首先，药监部门要加强胰岛素生产工艺变更、批量变更、原辅包供应商变更等上市后变更管理，提高原辅包供应链稳定性，确保胰岛素中选品种的质量安全。其次，医保部门与药监部门进一步加强协作，对于胰岛素中选产品的生产，药监部门加大专项检查、抽检力度，加强中选产品生产全链条监管，从而保证胰岛素中选品种的生产质量，切实保障糖尿病患者用药安全。
在临床使用方面，胰岛素用药是一个系统工程，糖尿病患者需长期用药，并严格控制给药剂量，且更强调个体化给药。集采可能会导致胰岛素品种或品牌的转换，需要及时、精准调整给药剂量、注射装置、注射部位，甚至饮食习惯。因此，在涉及临床替代时，需要完善的胰岛素中选品种的临床用药指南来指导医疗机构尤其是基层医疗机构和患者用药，做好临床替代风险评估、预案制定和用药情况监测及应急处置等。此外，还要注意临床用药监测管理，规范医师诊疗行为，包括用药指导、血糖监测、患者教育、不良反应的分析与上报等，从而推动胰岛素专项集采工作的有效落地。
