来源：医药观澜
2022年美国癌症研究协会（AACR）年会正在进行中。AACR是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。根据AACR官网信息，本次有多项临床研究入选全体大会（Clinical Trials Plenary Session）环节。今天这篇文章里，我们将为读者分享入选全体大会的4项组合免疫疗法临床试验结果（Combination Immunotherapy Clinical Trials），它们既有双药免疫组合疗法，也有靶向不同免疫检查点的双特异性抗体。
百时美施贵宝：伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗
作用机制：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂
适应症：黑色素瘤
伊匹木单抗（ipilimumab，Yervoy）和纳武利尤单抗（nivolumab，Opdivo）均是百时美施贵宝（BMS）开发的免疫检查点抑制剂。其中，前者是一款CTLA-4抑制剂，通过增强T细胞活性来提高肿瘤杀伤能力；后者是一款PD-1抑制剂，可通过利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。当它们组合使用时，有望增强T细胞功能，抑制肿瘤的生长。
在本次大会上，研究人员即将展示的是一项在对抗PD-1抗体治疗无反应的黑色素瘤患者中，比较伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与单用伊匹木单抗的前瞻性随机研究。研究共有92名符合条件的患者入组，其中69名接受联合疗法，23名接受单药疗法。研究主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和毒性。
研究结果显示，中位随访时间为25.3个月，联合疗法组与单药治疗组6个月PFS率估计值分别为34%和13%。联合疗法组的ORR为28%（vs 9%），12个月OS为63%（vs 57%）。此外，两组患者的不良事件发生率相似。这一数据表明，与单用伊匹木单抗相比，联合疗法与改善的无进展生存期相关，对抗PD-1抗体治疗无反应的患者可以通过联合疗法获益，且毒性可控。
Highlight Therapeutics/默沙东：BO-112 + 帕博利珠单抗
作用机制：双链RNA、PD-1抑制剂
适应症：黑色素瘤
BO-112是Highlight Therapeutics公司开发的一种人工合成的双链RNA，旨在模拟病毒入侵的效果，激发先天免疫反应，让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现。帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）是默沙东（MSD）开发的PD-1抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，提高人体免疫细胞的抗癌反应。
本次大会上，研究人员即将展示的是一项名为SPOTLIGHT203的2期临床研究最终结果，该研究旨在探索瘤内注射BO-112联合静脉注射帕博利珠单抗用于抗PD-1抗体治疗无效的晚期黑色素瘤患者的疗效。研究主要终点是独立评审委员会根据RECIST 1.1评估的总体反应率，次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期和安全性。
数据显示，研究达到主要疗效终点。在40名可评估患者中，10名患者获得缓解（25%），包括3名完全缓解（CR）和7名部分缓解（PR）。17名患者疾病稳定（SD），疾病控制率为68%。此外，联合疗法安全性可控，没有受试者因不良事件（AE）而中断治疗。
TrishulaTherapeutics/艾伯维：TTX-030 +budigalimab+FOLFOX
作用机制：抗CD39抗体、抗PD-1抗体、化疗
适应症：胃癌
TTX-030由Trishula公司和艾伯维（AbbVie）合作开发，为一款潜在“first-in-class”抗CD39抗体。CD39是将ATP转化为AMP的代谢酶，ATP转化为AMP是在肿瘤微环境中生成腺苷的起始步骤。TTX-330通过阻碍免疫抑制性腺苷的形成，维持具有免疫激活性质的高水平细胞外ATP，可以刺激先天和适应性免疫反应。Budigalimab为艾伯维开发的抗PD-1单抗，通过抑制PD-1/PD-L1通路来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。
本次AACR年会上，研究人员即将展示TTX-030联合budigalimab及FOLFOX，一线治疗局部晚期或转移性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌的临床试验结果。这是一项1/1b期扩展队列研究，主要目的是评估该组合疗法安全性和耐受性。次要终点包括根据RECIST/iRECIST标准评估的ORR和PFS。研究共纳入44例患者，其中57%来自亚洲。
截至疗效数据评估日期，中位随访时间为139天。在38例可评估疗效的患者中，23名患者获得部分缓解（PR）以上的应答，其中包括两名完全缓解，12例患者为疾病稳定（SD），ORR为61%。36例患者具有已知的PD-L1表达阳性评分（CPS），应答率分别为4/10（CPS<1）、8/10（CPS≥1且<5）和11/16（CPS≥5）。该研究的初步结果表明，无论CPS状态如何，TTX-030与化疗和免疫疗法联用一线治疗局部晚期或转移性胃癌均显示出良好的疗效，并且具有可管理的安全性，没有过度毒性的证据。据AACR官网信息，这是抗CD39抗体联合化疗、免疫治疗胃癌的首次临床数据报告。
阿斯利康（AstraZeneca）：MEDI5752
作用机制：PD-1/CTLA-4双特异性抗体
适应症：晚期实体瘤
MEDI5752是阿斯利康开发的一种单价双特异性抗体，可同时靶向PD-1和CTLA-4。根据AACR官网摘要介绍，这种双特异性的形式的设计可以使MEDI5752优先抑制肿瘤中活化的T细胞上的这两种免疫检查点蛋白，这样可能会极大限度地提高肿瘤特异性反应，并降低外周毒性。
本次大会上，研究人员即将展示在晚期实体瘤患者中开展的一项开放标签、多中心的1期剂量递增数据。在数据截止时（2021年9月30日），共有86名肿瘤患者入组，入组患者中最常见的肿瘤类型是肾细胞癌（RCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈癌。其中，95.2%的患者曾接受过全身治疗，90.7%的患者未接受过免疫治疗。
研究结果显示，在1期临床试验中，MEDI5752在治疗不适合标准治疗的晚期实体瘤患者时表现出可喜的抗癌活性，且具有持久的临床获益。综合不同剂量，患者的客观缓解率为19.8%，中位缓解持续时间为17.5个月。此外，分析显示，MEDI5752强力阻断了PD-1和CTLA-4信号传导，并且显示出扩展已有或新T细胞克隆的潜力。
