引人关注的是，不少头戴光环的创新企业财报并不理想。3月29日，中国原创新药领域先行者、科创板“创新药第一股”微芯生物发布2021年财报。报告期，总营收为4.3亿元，同比增长59.74%；净利下滑29.19%，至2198.4万元，扣非净利为-390.65万元。3月31日，因手持国产第一款PD-1而走红的君实生物更让人大跌眼镜：2021年业绩虽实现营收40.2亿元，但绝大部分为技术许可收入，核心产品特瑞普利单抗销售收入4.12亿元，同比下降近60%。此外，微芯生物、君实生物、信达生物、康方生物及刚刚步入“A+H”时代的荣昌生物等明星企业，截止4月1日，股价均从最高位悉数腰斩，有些跌幅超过2/3，就连再闯科创板的荣昌生物也难逃首日开盘破发的境遇。
这仅仅只是表象，需要深层次思考的是，一级、二级市场对创新药企业逐渐降温，而当前正值这批代表中国新锐创新力量的企业从Biotech向Biopharma进化的关键时期，创新药是已成为真红海还是说资本在做策略性劝退？失去热钱追捧，创新企业又将何去何从？现实的考题已出，每个企业都是答卷人。
PD-1：技术泡沫比资本泡沫更值得警惕
当下，PD-1几乎成为创新药泡沫的代名词。一位资深证券分析师直言，“一级市场对PD-1项目早已止损。”她解释称，PD-1市场已非常透彻，除已上市产品，其他在研项目无论处于哪个阶段，资本都会及时退出止损。”
俗话说，一个人看到的风口，往往能让其赚得盆钵满溢；一群人看到的风口，通常能让这群人成为“待割的韭菜”。PD-1领域用真实的案例生动地做出了诠释。目前全球在研PD-1/L1超过150个，中国企业参与的合作研发就占一半，创新企业与资本入局可谓冷暖自知。国内PD-1领域上半场的适应症、医保之争已告一段落，市场格局悄然变化：君实生物的PD-1即便将国内非核心城市推广权交给AZ也未能改变颓势；形成鲜明对比，康方生物的派安普利单抗上市3个多月共售2.12亿元。后者将PD-1中国独家销售权授予正大天晴。恒瑞医药的卡瑞利珠单抗在国内市场反超K药均映射出国内这一市场进入下半场——比拼营销推广力。
算上复宏汉霖的斯鲁利单抗，国内已上市9款PD-1，且市场不断缩水，所有PD-1产品开始瞄定海外市场。只不过今年2月，信达生物PD-1闯关美国失利。3月24日达伯舒联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的申请未获FDA批准，PD-1出海同样充满诸多不确定性。
由于政策环境的不断优化，资本与舆论合谋推波助澜让PD-1赛道繁荣拥挤。从基因测序到医疗AI，泡沫一个个消失，资本也在赌，赌自己能在泡沫破灭前退出。不过，PD-1是近十年不遇的抗癌新药，国内年销售总额超200亿，下半场需在营销层面见高低。
回归理性，值得思考的是，一方面，PD-1项目蜂拥而至，且临床上在适度放宽超适应症的使用，但对不良反应的研究重视还不够。广东省人民医院吴一龙教授多次呼吁：“要加强真实世界免疫治疗的毒副反应研究。相对于化疗，尽管免疫治疗的毒副作用较轻，大部分在初期都较易处理，但医生要善于发现新问题研究相应措施。如是否需增加新的观察指标来解决心脏毒性问题？通过大数据找出从用药到出现心脏毒性的平均时间，帮助医生提前判断副反应可能出现的时间，以便做出预判和采取相应的措施等。超适应症使用和联合用药的快速推进，毒副作用的研究要引起高度重视，这是技术层面要突破的地方。”而另一方面，相较于资本泡沫，更应警惕技术泡沫。截至2021年底，中国已有350余项PD-1临床试验备案公示，涉及450多家研究中心，2427位研究者。仅此一项高端技术的重复不仅造成创新资源的浪费，也会像当初低水平重复一样对冲先进技术的迭代升级，前有“替尼爆炸”，现有PD-1赛道拥挤，后有ADC药物扎堆，创新企业去技术泡沫刻不容缓。
不确定性：源头创新的焦虑与机会
而跳出当前创新惯性的束缚，是很多企业最大的焦虑。正如《创新化生存》一书中提到的：“当今时代最大的焦虑来源于不确定性，每个人坚信不疑并全身投入的事业，都有可能被瞬间颠覆。”医药创新亦是如此，考验着每个创新企业。
国内谈药物创新，不得不提明星产品“西达本胺”。这款2014年获批上市的原创小分子抗癌新药是中国历史上首个原创化学新药。2001年完成首轮5000万元融资的微芯生物成立并开启原创药研发之路。当时国内正是仿制药的黄金时代，重营销轻研发，微芯生物率先布局原创药，但当时新药研发并不被资本看好，其几度陷入资金困境，最后在投资人的施压下，微芯生物选择“以专利换资金”。2006年以2800万美元的价格将西达本胺的国外专利授权给一家美国公司。这样的策略虽换来了微芯生物生存的机会，但西达本胺失去除中国外的所有国际市场，也为今天的局面埋下隐患。
据其2021年财报显示，微芯生物到目前成功上市两款原创药：西达本胺和针对改善成人Ⅱ型糖尿病患者的新药西格列他钠。后者去年10月上市，营收仅为325.8万元。西达本胺销售收入3.87亿元，加上相关专利许可收入，合计占总收入比重超过99%。而2021年其研发投入仅1.3亿元，较上年增长40%，但与其他创新企业相比相差甚远，截至2021年，微芯生物在全球范围内已累计申请发明专利407项，后续产品线转化能力及建立的覆盖全国的营销能力提升将是破局的最大考验。
另一路径迥异的案例是百济神州，三地上市的创新药企业2022年以来在美股和港股纷纷下挫。截至4月1日，在科创板较发行价下跌约40%。2021年其收入11.76亿美元，同比增长280%；净亏损14.13亿美元，背后是高昂的研发投入——报告期研发费用14.59亿美元。从构成上看，超过50%来自药品销售，其余部分则来自技术授权收入，其近十年累计亏损额超过330亿元。背后的支撑是持续不断的融资，在全球布局100多项临床试验。尽管泽布替尼在美国全年销售额约1.2亿美元，同比增长535%。不过这种模式在资本日趋理性的背景下，如何平衡源头创新与财务状况，仍是天大的考验。美国证监会近日将5家中概股公司列入《外国公司问责法》暂定清单，百济神州位列其中。
事实上，持续数年的创新药泡沫开始破裂，信达生物、康方生物等企业2021年以来股价累计跌幅均近80%，没有了热钱，企业创新怎么办？ADC药物已成为继PD-1后的又一热门方向。截至2021年底，全球共有408个ADC药物处于不同研发阶段。
灵魂拷问：真正的创新机会在哪里？
很多企业都提出灵魂拷问，向Biopharma迈进既有大而全的路径，也有小而美的策略。有专家称，除了上述两类模式外，也有企业在对标美国的再生元。成立于1988年的再生元前三款产品临床研究统统以失败告终，与同时代创新公司相较，其用了近20年才拿下FDA批准的首款新药，但在这个过程中，经历多年蛰伏建立了Trap技术平台和VelocImmune技术才开始柳暗花明。再生元开启“两条腿走路”的运作模式：一方面通过与外部药企合作，带来巨大现金流支持其自研产品的开发。全球在研、FDA批准及授权的全人源单抗有近1/4来自再生元的技术平台；另一方面，再生元研发了多款单抗药物、双（多）特异性抗体在研药物等。截至2020年底，人均单产93万美元。机会在哪里，主要还是看企业个体的综合实力与战略决策力，平台化创新力及超强的营销力将成为两大利剑。
